来源：八点健闻
       作者：朱雪琦、方澍晨、李一樱

3月6日，全国人大代表、山东省肿瘤医院院长于金明建议将肿瘤筛查纳入医保，提案在不同平台上传播并受到颇多点赞，留言纷纷称“这才是真心为老百姓着想”。

半个多月前，医药圈被另一条癌症筛查的新闻刷屏了。大流行期间，除了疫苗进展和落地，这样的时刻并不多见。引起领域兴奋的，不是某款重磅新药获批，而是一家癌症早筛公司在港上市。

这是诺辉健康在过去100天里收获的第二波关注。第一波是在去年11月，诺辉宣称其肠癌筛查产品“常卫清”拿到国家药监局的“中国癌症早筛第一证”，现在则是“中国癌症早筛第一股”。

多年以来，癌症早筛这个号称“千亿”的蓝海市场，一直不乏“太过概念”的质疑之声，但在“第一证”和“第一股”的光环下，诺辉一时风头无二，国内早筛市场的前景似乎从来没有这么明朗过。

原本因前几年的市场乱象，对投资中国癌症早筛企业持谨慎态度的投资人，也不得不承认，诺辉上市可能会带热该领域的投资。更乐观的声音认为，癌症早筛领域已从技术研发阶段发展至产品商业化阶段，相关企业步入了收获期。

成熟的临床级产品真的已经出现了吗？如何实现商业化落地？普通人用上这些早筛产品还有几道坎？这是诺辉需要解答的问题，也是这一领域所有的投资人、临床医生和有筛查需求高危人群的共同疑问。

早筛产品精准打击到了普通人的癌症焦虑

2020年中国新发癌症病例457万例，死亡病例300万例，占全球癌症死亡总人数30%，这是世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）近日发布的2020年全球最新癌症负担数据。又据2019年国家癌症中心发布的全国癌症统计数据显示，中国每分钟有7.5人被确诊为癌症。

中国已经成为了名副其实的“癌症大国”，其引发的相关癌症焦虑也与日俱增。

鹍远基因创始人兼CEO张江立曾预测，癌症早筛是一个承载“4亿中国人的患癌焦虑，千亿资本的蓝海新市场”。

在他看来，“中国现在每年新发肿瘤病人430万人，不考虑经济承受能力、可及性的问题，假设伴随诊断100%渗透率，430万人的患者基数就是伴随诊断公司发展的天花板。而430万肿瘤病人背后可以筛查的健康人群数量是4个亿，市场天花板能够到千亿元，布局癌症早筛的中国企业面临更大的市场机会。”

而在这一市场中，一条黄金赛道已悄然浮现。

“95%的常规体检都漏了肠道检查，1/9的人有肠道腺瘤，90%的肠癌由腺瘤发展而来。”在诺辉官网“常卫清”的宣传页，这三个数字并排放在一起，足够引起普通人的癌症焦虑。

在中国，肠癌发病率正在逐年提高，在一些发达地区的大城市，近年来甚至成为发病率最高的癌种。

此前，无论是西方国家还是中国，肠癌筛查的临床和卫生经济学价值已一再被验证。

复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任、肠癌专家蔡三军教授告诉八点健闻，一个肿瘤要不要筛查，由很多因素决定: 第一发病率高低；其二筛查手段是不是简单合理；第三，检测的有效率如何；最后一点很重要，那就是查出来以后能不能改变发病率，生存率。而“肠癌的早诊早治是被证明可以降低发病率，降低死亡率，改善生存率的”。

美国研究表明，1975年到2014年，美国大肠癌的发病率和死亡率明显降低，一级预防起了35%左右的作用，两级预防起了超过53%的作用，最佳的临床治疗则只起了11%左右的作用。二级预防，便是癌症筛查。

和其他恶性肿瘤相比，如胰腺癌、肝癌，一发现就是晚期，肠癌大多是从一个腺癌发展，且病程进展长达数年，给了筛查一定的窗口期。

在国内，肠癌的主要筛查手段有两种，但是各有缺陷。

普及度高的的大便隐血检测（FIT）作为肠癌筛查虽然操作方便，无创、非侵入，价格便宜，但灵敏度有限，只有60%多。肠镜检查是“金标准”，准确率高，但具有侵入性创伤。普通肠镜检查前的“清肠”准备和检查过程都很痛苦，对病人体质要求较高，且不包括在常规体检项目中，导致筛查渗透率低。不少人听到“肠镜”就望而却步。

“怕肠镜，常卫清一下”，正是诺辉为“常卫清”打出的广告语。

内镜医生的短缺也让医院的服务量很难跟得上胃肠镜检查需求。在一些大医院，一个医生一上午要做三四十个胃镜，常常两三分钟就完成一个胃镜检查，肠镜检查的时间稍长，但是也多在10分钟之内。和欧美日至少三倍时间的细致探查差距甚远，加上早癌发现难度大，没有经过专门培训的医生便极有可能漏掉病灶。

出国看病机构盛诺一家多次遇到类似的案例。他们曾帮助一位女士去日本体检，在肠镜检查中，日本医生发现该女士的肠道中有1毫米大小的可疑病灶。随后的活检结果证实：该病灶为原位癌阶段的类癌。更尴尬的事发生在后头，查出类癌后，该女士首先选择回国手术。但当她回到当地医院准备手术时，术前检查医生竟找不到病灶在哪。不得已，只能重新去日本接受了手术。

在大便隐血检测和肠镜之外，一个无创的、高效的适合于中国高危人群的一个筛查手段，是临床和有筛查需求的普通公众的共同诉求。

癌症早筛企业很早就从中看到了商机，诺辉更是声称瞄准了中国1.2亿肠癌高危人群。

2014年，经过多年研发，美国癌症早筛公司Exact Sciences推出全球首个获得 FDA 批准的结直肠癌早筛产品Cologuard，通过多靶点粪便FIT-DNA联合检测技术筛查结直肠癌。Cologuard的成功经验使得国内对于肠癌早筛赛道的评估越来越明朗，加入该赛道的企业也越来越多，希望“复制”美国的发展路线。

目前癌症早筛领域的两家主要公司，诺辉健康和康立明生物推出的“常卫清”和“长安心”，两者的技术和Cologuard在很大程度上一脉相承，其检测的几个基因位点的有效性已被国外市场验证，企业所需承担的风险也大大减小。

结直肠癌，就这样成为了癌症早筛这个蓝海市场里的一条黄金赛道。

广泛布局从2015年开始

这条黄金赛道上，虽然目前头部公司尚未产生，但在应用端，诺辉健康和康立明生物已站稳了第一梯队，两者分别于2018年和2020年拿到了国家药监局的医疗器械注册证。

在对外宣传上，康立明生物宣传“长安心”是国内首个被批准用于结直肠癌辅助诊断的粪便DNA检测产品；诺辉健康则宣传“常卫清”拿到的是国内“癌症早筛第一证”。

但国内最早获批的，却是博尔诚旗下的肠癌早诊产品Septin9，其宣称可以通过体外定性检测人外周血血浆中 Septin9基因甲基化，提高早期大肠癌的检出率，并于2015年获批上市。

2015年是癌症早筛领域极具变革的一年。这一年，FDA批准的结直肠癌早筛产品Cologuard已经上市，正处于业绩爆发期。国内癌症早筛企业也如雨后春笋般冒出来。据不完全统计，当年有35家相关企业成立。

将时间线拉长至，国内“癌症早筛”企业的注册时间集中在2014-2018年。截至2020年，全国共有近200家“癌症早筛”企业。2021年，中国癌症早筛的产业和资本热度已经全面升温。

这些企业注册资本普遍较高，投融资额度大。2020年，有明确相关布局的16家中国企业得到了17笔融资，累积融资金额约为63亿人民币。其中，诺辉健康、康立明生物、鹍远基因等多家企业单笔融资额过亿，投资者名单包括了多家国际知名机构。

17笔投资中，除了黄金赛道的肠癌早筛，肝癌、宫颈癌、肺癌也得到相当大的关注。

如果分析哪些癌种能够得到资本市场的青睐，就不得不提国内肿瘤早筛的现状。目前，临床上癌症筛查主要依靠内镜、影像学检测（低剂量螺旋CT 等）、组织活检等传统检测手段，普遍存在一定的局限性，而且敏感度和特异性都不够理想。

对企业来说，选择早筛癌种有很多限制条件：发病率足够高，大众对其有足够的认知度和重视程度；癌变发展周期足够长，有窗口期；有可行的筛查手段，同时有确诊的方法。如此，投入产出比才会更大。

如果将癌症早筛的产业化路径概括为“底层技术开发-回顾性研究-前瞻性研究-商业化”四个阶段，虽然和结直肠癌领域不同，肝癌、肺癌、乳腺癌等领域尚无相对成熟的产品落地，但并不影响相关企业在这些领域进行底层技术开发，并布局临床研究。

目前，癌症早筛的底层技术开发主要基于荧光定量PCR技术（qPCR）和高通量测序技术（NGS）。高临咨询（Third Bridge）高级调研经理吴曦告诉八点健闻，从上游技术来看，国内的第一梯队是华大系（华大基因和华大智造）和贝瑞基因，两家公司不仅仅做PCR技术，在二代测序方面，积累也非常深厚。

“华大智造的测序仪，拥有自主知识产权，可以说，是除了常年位居全球基因测序公司榜首的Illumina之外，市场上少有的有独立技术平台的公司。但是他们的技术都偏上游端，如果说下游端做筛查，还需要时间。”

贝瑞基因的PreCar 肝癌早筛项目已经于2018年启动全国多中心、前瞻性的万人队列肝癌极早期预警标志物筛查项目。业内普遍看好，其早筛产品将于2020底以LTD(中心实验室）模式落地，并成为业内标杆。

相对诺辉和康立明，鹍远基因则被排到第二梯队，“目前在美国做相关的临床研究，虽然产品没有上，但公司的长期定位更加长远。”吴曦说。

夸大宣传、超适应症使用乱象普遍

在癌症筛查的赛道里，因为前期研发投入很大，亏损仍然是相关企业的常态。

资本的快速进入，虽然让一些公司获得了发展的机会，但是其逐利本质也让企业急于推出商业化产品，并快速落地赚钱。加之中国癌症早筛市场刚刚起步，相关监管措施并不完善，让早筛领域也乱象丛生。

过去几年，市场上出现了不少只以单一生物标志物为靶标的癌症早筛产品，特异性及灵敏度普遍不达标，容易给消费者带来误导。

以宫颈癌筛查用的HPV核酸检测为例，一度就有100多个产品。“许多产品是不合格的，只能说检测出病毒，但临床上没有应用价值。”中国医学科学院北京协和医学院群医学及公卫学院教授、宫颈癌防治专家乔友林告诉八点健闻，癌症筛查的目的，是判断相关检测指标能不能预示疾病，一定要以疾病作为判断检测正确与否的临床金标准。

即使是病因学已经十分明确的宫颈癌：99%以上的宫颈癌都和HPV病毒感染有关，但HPV感染者不一定会得癌症，90%左右的感染者可以利用自身免疫力清除病毒，目前的认识能力还不能区分哪些感染者可以清除病毒。“HPV病毒的载量到了一定的阈值，和癌变产生关联，我们认为，超过这个阈值，才定为阳性。但是你要找到这个阈值是非常难的，要么就是敏感度太低了，要么就是特异度太低了。”乔友林解释。

“没有好的技术手段，容易出现假阳性，导致过度诊断。”乔友林说，一旦过度诊断就会造成过度治疗，这是临床面临的一大问题。

不仅如此，市场上充斥的不少癌症早筛产品只是消费级别的，普通人买回家就能自己检测，但检测结果基本没有临床意义。“目前在中国，大概也只有十几个企业的产品，能够按照国家药监局规定的新的注册法规来进行申报，其他的90%都是不合规的。”一位癌症筛查临床专家表示。

超适应症使用的问题也相当普遍。在“常卫清”宣称拿到药监局的“筛查第一证”后，诺辉健康CEO朱叶青主动在媒体发布会上表示，严格来说，除“常卫清”以外的其他未批准用于“早筛”产品，目前都存在超适应症使用。

但诺辉自己也不能解决这一问题，常卫清目前发现的最小的阳性用户为12岁，显然不在其获批的“40-74岁的适用人群”之列。诺辉给出的解释则是，在售卖时“不能限制人家去买这个”。

据接近国家药监局的人士透露，诺辉拿证之后，因为“宣传太过分了”，药监局曾对其超适应症使用和违规宣传的行为做出警告。

最大的风险来自于没有可靠的临床试验

“相关产品普遍还在比较早期的阶段，消费者获得产品的渠道还没有完全搭建起来，各大厂商都还是在开发过程中，整个市场还在非常早期的阶段。”这是一位知名投资人对国内癌症早筛市场的判断。

而在另一位美国生物制药基金投资人眼里，Cologuard仍然是全球唯一肠癌早筛领域的成熟产品，因为积累了足够多的临床试验数据。

“中国很少有企业非常认真的用循证医学的方式来做临床研究。”他批评道。国内市场的乱象，让一些谨慎的投资人望而却步。

乔友林一直致力于宫颈癌的早诊早治，其团队从2003年前后，就开始开发宫颈癌快速筛查技术——人乳头瘤病毒（HPV)DNA检测技术，他深知癌症早筛技术的临床验证需要的研发投入之大。

在他今年1月最新发表的研究结果里，高危型HPV检测和细胞学或醋酸/碘染色肉眼观察（仅农村地区）筛查方法的临床试验项目，共纳入60732名女性，随机分组，进行首次基线筛查和24个月后随访筛查。

“我们做了六万多人，做了三年。一些公司不管怎么炒作，首先需要做大人群、多中心、随机分组的临床对照试验，长期随访再看结果。而且这些试验不能是公司做的，要学界做的，才能避免利益冲突。”乔友林说。

一些癌症早筛企业也意识到了这一问题，早筛产品必须经过前瞻性大规模多中心的临床验证，才能寻找到一条合规之路。在国外，这是早筛产品从技术到商业化落地的必经之路。

在此之前，“常卫清”的竞品“长安心”2018年拿到了药监局批件，注明“适用于临床医师建议做肠镜检测，但因病人依从性差或其它医学原因无法做肠镜检测患者的辅助诊断。”常卫清拿到的药监局批件则明确，“可用于对肠镜依从性差的结直肠癌高风险人群的筛查。”

两者的主要区别在于是否做了大规模临床试验。

朱叶清在“早筛第一证”的媒体发布会上回忆，刚开始设计临床试验方案的时候，曾反复询问过国家药监局，“中国到底能不能批一张早筛的证？”他得到的答复是，“从来没有说不能有这张证，但问题是你愿不愿意做这个风险非常高的尝试。”

最大的风险来自于前瞻性试验，入组的是高危人群，能否得到足够的多的阳性分析样本并不可控。因此，临床试验时间和投入也就不可控。

诺辉方面宣称，“常卫清”的临床研究“Clear-C”，是中国首个结直肠肿瘤早筛前瞻性大规模多中心的临床研究，临床试验前瞻性入组 4245 例受试者，均为结直肠癌高风险人群。为此，诺辉历经“7年长跑，16个月的注册临床试验，投入了超过一亿美金”。

最终，“常卫清”提交给药监局的前瞻性临床试验结果看起来非常亮眼，作为和美国Cologuard对标的产品，其针对结直肠癌患者筛查的灵敏度为 95.5%，高于Cologuard的92.3%；对进展期腺瘤患者筛查灵敏度 63.47%，高于Cologuard的42.4%；针对结直肠癌和进展期腺瘤筛查特异度为 87.1% ，略高于Cologuard的86.6%。

但是朱叶青认为，最打动国家药监局的一项数据，就是“常卫清”的阴性预测值（NPV)达到了99.6%。NPV 是指早筛产品判断为阴性（健康）的受检者中，真正未患癌的比例，是衡量早筛产品排阴能力的权威指标之一。

诺辉宣称，2020年5月12日，在一场诺辉组织的专家评审会里，所有的专家达成一致：只要是“常卫清”检测阴性的用户，没有明显的症状，可以不用做肠镜。“我们认为只要这个人第一次检测是阴性，未来即使是高风险的人群只要每年做一次，就一辈子不会得肠癌。”朱叶清说。

这足以让恐癌的普通人掏出荷包，纷纷尝试。但一位肠癌专家提醒，“这个阴性预测值还需要反复证明。”

在业内专家看来，虽然诺辉拿到了药监局的批件，但临床试验的规模（人数）和随访时间仍然不够。和美国对比，其早筛龙头GRAIL公司循环游离基因组图谱（CCGA）临床研究于2016年12月启动，纳入15000 名患有（56%）或未患有（44%）癌症的受试者，随访时间五年；STRIVE乳腺癌早筛项目研究2017年4月启动，共纳入了12万名18岁以上女性，随访时间5年。

作为“Clear-C”的研究者之一，蔡三军教授也认为，诺辉的临床结果还需要多个研究进一步证明。“国际上的要求是，一个是数量大，其次，要多个研究，不仅是多中心，还是多个研究。数量大，只能在基本面上证明产品的灵敏度和特异度。但是到底可靠性底如何，还要再反复证明，试验结果要能重复做出来。”

从大医院到基层，从院内到院外

虽然诺辉宣称，“常卫清”是第一张注册证里写明可以用于癌症筛查的检测试剂，受到了不少业内人士的质疑。但在诺辉的商业化蓝图里，不管是不是“第一”，拿到药监局的这张“筛查”证至关重要，既帮助其建立起“合规性”壁垒，对其后续从医院端延伸到C端的商业化之路也意义重大。

“只有辅助诊断的证的产品更多的是面向B端，比如医院这种专业医学场所进行销售，而无法直接为普通消费者提供服务。”业内人士向八点健闻分析。

张江立曾总结过，中国癌症早筛有两条市场路线，做普通老百姓的癌症早筛，或者做高端人群的早筛，市场路线的选择会直接影响企业研发技术路线、产品开发策略等的选择。

和诺辉相比，康立明生物“长安心”因为获批用于辅助诊断，一直将院内市场作为商业推广的重点领域。但据高临咨询的报告显示，2018 年年底拿到了国家药监局的批件后，“长安心”在医院推进过程中非常缓慢，截至2020年初，只拿到了10 来个省份的收费条码，销量有限。

“医院市场牵涉到准入、招标，这一块需要做非常多的一些工作。企业要想在既往的传统的诊断流程里分一杯羹，那就要去重新建立规则，建立收费和利益分配的机制。”

在获批之前，诺辉也是如此，主要通过LDT模式，也就是实验室检测服务（Laboratory Developed Test）销售，在该模式下，通过院内取样，院外检测，企业实现收费和盈利。

这一模式多应用于基因检测企业开展肿瘤伴随诊断及早筛，但是在合规性上颇受质疑。

“我们拿了（早筛证）以后，可以合规地跟更多医院合作，适合更多的人群，大规模做商业化推广。”朱叶清表示。

诺辉从一开始就瞄准了C端市场，希望能够实现任何“居家筛查”。在其构想中，其产品未来在任何渠道都能买到，并且，产品所有的设计是围绕居家取样展开的，通过物流把样本送到中心实验室检测。如同现在的一些基因检测消费，普通人线上下单，收到试剂盒后自行采样唾液，再邮寄回特定实验室，便能坐在家中查收结果了。

朱叶青的发言证明了这一点。特别在获批后，他不止一次强调，早筛产品的应用场景一定是在医院外，但诺辉要找到一个临床路径，使产品具备更加明确的临床意义，才能让更多专业医生为产品背书，这也是诺辉从医院端转变到普通消费者的关键。

另一个关键是价格。

包括诺辉在内的癌症早筛企业已经意识到，“早筛产品是临床性很强的一个产品，如果按C端来做，要他们以这么高的价格接受这个产品还是有些困难。”高临咨询高级调研经理吴曦说。

张江立也在公开采访中表示，“我们创业之初，探索出的最重要的一条教训就是，癌症早筛不能够只看性能，不计成本。现在市场中一些单癌筛查项目，科研数据非常漂亮，但单项目的成本都达到几千元，市场定价可能要到5000元到1万元一次，普通老百姓根本用不起，癌症早筛只服务于少数的高端人士，这是不对的。”他直言，“鹍远的目标，是做每个老百姓都能够用得起、用得上的癌症早筛产品”。

张江立同时强调，鹍远基因所选择的研发和市场路线，是希望开发出性价比最高的癌症早筛产品。“我们既不盲目追求高成本下的性能最优，又不为了控制成本而盲目牺牲性能，希望能够同时开发顶尖的多癌筛查产品，和百元级的单癌筛查产品。这样普通老百姓也负担得起，从卫生经济学角度看国家医保也有可能埋单。”

吸引企业研发平价早筛产品的动力是更广阔的基层市场。

在张江立看来，癌症伴随诊断的患者非常集中，将近80%的患者都集中在5%到10%有疑难癌症诊断和治疗能力的大三甲医院，商业化场景单一。而肿瘤早筛的商业化场景则非常丰富，除去做健康体检的体检中心外，基层医院、乡镇卫生院、县医院是非常有潜力的场景，如果肿瘤早筛产品能够下到基层，将会是市场蓝海。

虽然企业的市场打法各不相同，但对普通高危筛查人群来说，从几十元的大便隐血到几百元的肠镜检查，到市场售价在1996元/盒、一年检测一次的“常卫清”，无疑是一场不小的“消费升级”。

此前，上海作为肠癌筛查的标杆城市，自2013年起，街道组织社区高位居民做两次大便隐血，填问卷做风险评估，不花一分钱，但还有一半的人没有参与。

驱动这场消费升级的动力在哪？产品落地后，这是诺辉和同行们必须要回答的问题了。